人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第1版）

    人感染H7N9 禽流感是由甲型H7N9 禽流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，其中重症肺炎病例常并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），甚至导致死亡。早发现、早报告、早诊断、早治疗，加强重症病例救治，中西医并重，是有效防控、提高治愈率、降低病死率的关键。  
    我国部分省市人感染H7N9 禽流感病例呈散发分布，相互之间没有流行病学关联，流行病学的主要特征没有变化，分离到的病毒株遗传学特征和既往流行类似。  
    一、病原学  
    流感病毒属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80～120nm，有囊膜。基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜血凝素（H）和神经氨酸酶（N）蛋白抗原性不同，目前可分为18 个H 亚型（H1～H18）和11 个N 亚型（N1～N11）。禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。可感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H7N9、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H5N6、H10N8 等，近些年主要为H7N9 禽流感病毒。H7N9 禽流感病毒为新型重配病毒，编码HA 的基因来源于H7N3， 编码NA 的基因来源于H7N9，其6 个内部基因来自于两个不同源的 H9N2 禽流感病毒。与H5N1 禽流感病毒不同，H7N9 禽流感病毒对禽类的致病力很弱，在禽类间易于传播且难以发现，增加了人感染的机会。  
    禽流感病毒普遍对热敏感，加热至 65℃30 分钟或 100℃2 分钟以上可灭活。对低温抵抗力较强，在4℃水中或有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。  
    二、流行病学  
    （一）传染源。为携带H7N9 禽流感病毒的禽类。目前，大部分为散发病例，有数起家庭聚集性发病，尚无持续人际间传播的证据，应警惕医院感染的发生。  
    （二）传播途径。呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。  
    （三）高危人群。在发病前10 天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。  
    三、发病机制和病理  
    人类上呼吸道组织和气管主要分布有唾液酸α-2,6 型受体（人流感病毒受体）；人类肺组织分布有唾液酸α-2,3 型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸α-2,6 型受体。H7N9 禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3 型受体和唾液酸α-2,6 型受体，但H7 血凝素与唾液酸α-2,3 型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞，病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可持续3周以上。H7N9 禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，如干扰素诱导蛋白10 （IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素6 和8（IL-6, IL-8）等，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及MODS。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。  
    四、临床表现  
    潜伏期多为7 天以内，也可长达10 天。  
    （一）症状、体征。  
    肺炎为主要临床表现，患者常出现发热、咳嗽、咳痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症状。重症患者病情发展迅速，多在发病3～7 天出现重症肺炎，体温大多持续在39℃以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为ARDS、脓毒性休克和MODS。  
    少数患者可为轻症，仅表现为发热伴上呼吸道感染症状。  
    （二）实验室检查。  
    1.血常规。早期白细胞总数一般不高或降低。重症患者淋巴细胞、血小板减少。  
    2.血生化检查。多有 C 反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高，肌红蛋白可升高。  
    3.病原学及相关检测。采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。标本留取后应及时送检。  
    （1）核酸检测：对可疑人感染 H7N9 禽流感病例宜首选核酸检测。对重症病例应定期检测呼吸道分泌物核酸，直至阴转。  
    （2）甲型流感病毒通用型抗原检测：呼吸道标本甲型流感病毒通用型抗原快速检测H7N9 禽流感病毒阳性率低。对高度怀疑人感染 H7N9 禽流感病例，应尽快送检呼吸道标本检测核酸。  
    （3）病毒分离：从患者呼吸道标本中分离H7N9 禽流感病毒。  
    （4）血清学检测:动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9 禽流感病毒特异性抗体水平呈4 倍或以上升高。  
    （三）胸部影像学检查。发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。重症患者病变进展迅速，常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS 时，病变分布广泛。  
    （四）预后。人感染H7N9 禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、并发症等。  
    五、诊断与鉴别诊断  
    （一）诊断。  
    1.流行病学史。发病前10 天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9 禽流感病例有密切接触史。  
    2.诊断标准。  
    （1）疑似病例:符合上述流行病学史和临床表现，尚无病原学检测结果。  
    （2）确诊病例:有上述临床表现和病原学检测阳性。  
    （3）重症病例：符合下列1 项主要标准或≥3 项次要标准者可诊断为重症病例。  
    主要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。  
    次要标准：①呼吸频率≥30 次／分；②氧合指数≤250 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③ 多肺叶浸润；④意识障碍和（或）定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收缩压＜90 mmHg 需要积极的液体复苏。  
    3.易发展为重症的危险因素。  
    （1）年龄≥65 岁。  
    （2）合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、孕产妇等。  
    （3）发病后持续高热（T≥39℃）。  
    （4）淋巴细胞计数持续降低。  
    （5）CRP、LDH 及CK 持续增高。  
    （6）胸部影像学提示肺炎快速进展。  
    （二）鉴别诊断。  
    主要依靠病原学鉴别诊断。  
    六、治疗  
    （一）隔离治疗。对疑似病例和确诊病例应尽早隔离治疗。  
    （二）对症治疗。根据患者缺氧程度可采用鼻导管、经鼻高流量氧疗、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予止咳祛痰药物。  
    （三）抗病毒治疗。对怀疑人感染H7N9 禽流感的患者应尽早应用抗流感病毒药物。  
    1.抗病毒药物使用原则。  
    （1）在使用抗病毒药物之前宜留取呼吸道标本。  
    （2）抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果。  
    2.抗病毒药物。
    （1）神经氨酸酶抑制剂：  
      ①奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂量每次75mg，每日2 次，疗程5～7 天，重症病例剂量可加倍，疗程可适当延长。1 岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药（宜选择儿童剂型）。  
      ②帕拉米韦（Peramivir）：重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300～600mg，静脉滴注，每日1 次，常规疗程5～7 天，可根据临床需要调整。  
      ③扎那米韦（Zanamivir）：适用于7 岁以上人群。每日2 次，间隔12 小时；每次10mg （分两次吸入）。不建议用于重症或有并发症的患者。  
    （2）离子通道M2 阻滞剂：目前监测资料显示所有H7N9 禽流感病毒对金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）耐药，不建议使用。  
    （四）中医药辨证论治。  
    1.热毒犯肺，肺失宣降证（疑似病例或确诊病例病情轻者）。症状：发热，咳嗽，甚者喘促，少痰，或头痛，或肌肉关节疼痛。舌红苔薄，脉数滑。治法：清热解毒，宣肺止咳。  
    参考处方和剂量：银翘散、白虎汤、宣白承气汤。金银花30g、连翘15g、炒杏仁15g、生石膏30g知母10g、桑白皮15g、全瓜蒌30g、青蒿15g黄芩15g、麻黄6g、生甘草6g 水煎服，每日1～2 剂，每4～6 小时口服一次。加减：咳嗽甚者加枇杷叶、浙贝母。中成药：可选择疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊、金莲清热泡腾片等具有清热解毒，宣肺止咳功效的药物。中药注射液：痰热清注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液、血必净注射液、参麦注射液。  
    2.热毒壅肺，内闭外脱证（临床表现高热、ARDS、脓毒性休克等患者）。症状：高热，咳嗽，痰少难咯，憋气，喘促，咯血，或见痰中带血，伴四末不温，四肢厥逆，躁扰不安，甚则神昏谵语。舌暗红，脉沉细数或脉微欲绝。治法：解毒泻肺，益气固脱。参考处方和剂量：宣白承气汤、参萸汤、参附汤。生大黄10g、全瓜蒌30g、炒葶苈子30g、人参15g生石膏30g、栀子10g、虎杖15g、制附子10g山萸肉15g水煎服，每日1～2 剂，每4～6 小时口服或鼻饲一次。加减：高热、神志恍惚、甚至神昏谵语者，上方送服安宫牛黄丸；肢冷、汗出淋漓者加煅龙骨、煅牡蛎；中成药：可选择参麦注射液、参附注射液、痰热清注射液、血必静注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液。  
    3.以上中药汤剂、中成药和中药注射液不作为预防使用，宜尽早中医治疗。  
    （五）加强支持治疗，维持内环境稳定，防治继发感染。一旦出现继发感染征象或存在感染的高危因素，应合理选择抗菌药物治疗。  
    （六）重症病例的治疗。采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS 和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持,发生其他并发症的患者应积极采取相应治疗。  
    1.氧疗。患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗:  
    ①吸空气时SpO2<92%。  
    ②呼吸频率增快(呼吸频率>24bpm),呼吸困难或窘迫。  
    2.呼吸功能支持。  
机械通气:患者经氧疗2 小时,SpO2 仍<92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗。可参照 ARDS 机械通气的原则进行治疗。ARDS 治疗中可发生纵隔气肿、呼吸机相关肺炎等并发症,应当引起注意。  
    无创正压通气:出现呼吸窘迫和(或)低氧血症、氧疗效果不佳的患者,可早期尝试使用无创通气,推荐使用口鼻面罩。无创通气治疗1～2 小时无改善,需及早考虑实施有创通气。  
    有创正压通气：运用 ARDS 保护性通气策略,采用小潮气量，合适的 PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气。有条件的可根据病情选择体外膜氧合(ECMO)。  
    七、医院感染预防与控制  
    根据呼吸道及密切接触传播途径采取预防和控制措施，加强个人防护。在疾病的不同阶段，针对不同的有创操作，采取相应措施，预防继发感染。具体措施参考国家卫生计生委制定的人感染H7N9 禽流感医院感染预防与控制技术指南等相关技术方案执行。
    八、解除隔离标准  
    人感染H7N9 禽流感住院患者，间隔24 小时病毒核酸检测2 次阴性，解除隔离。
  人感染 H7N9 禽流感早检早治流程图